GLI ACE INIBITORI E GLI ANTAGONISTI DEL RECETTORE DELL’ANGIOTENSINA II NELLA NEFROPATIA IgA CON PROTEINURIA LIEVE

 

Claudio Pozzi, Lucia Del Vecchio, Donatella Casartelli, Pietro Pozzoni, Simeone Andrulli, Alessandro Amore1, Licia Peruzzi1, Rosanna Coppo1, Francesco Locatelli

 

Divisione di Nefrologia e Dialisi, Ospedale “A. Manzoni” Hospital, Lecco

1Divisione di Nefrologia e Dialisi, Ospedale “Regina Margherita”, Torino

 

Con la collaborazione dei Gruppi di Studio della SIN:

“Adulto e bambino” e “Immunopatologia Renale”

 

Introduzione

La Glomerulonefrite IgA (IgAN) è caratterizzata da un estremo polimorfismo patogenetico, clinico e istologico; il decorso è molto variabile, potendosi osservare una remissione spontanea completa, una macroematuria ricorrente, una persistenza di anomalie urinarie isolate e la progressione verso l’uremia terminale (25-50% dei casi).

Negli ultimi anni si è molto dibattuto sull’esistenza di possibili fattori prognostici sfavorevoli, sia clinici che istologici. La sclerosi glomerulare e la fibrosi interstiziale sono considerate le lesioni istologiche principalmente associate ad una prognosi negativa. Considerando il danno istologico complessivo, si è osservato che uno score elevato (ad esempio le classi IV e V delle classificazioni di Lee o Haas [1,2]) è predittivo di una cattiva prognosi. Dal punto di vista clinico, i fattori principalmente coinvolti nella progressione della nefropatia sono la proteinuria > 1 g/24 ore, una creatininemia elevata all’esordio e l’ipertensione arteriosa [3]. 

 

IgAN con caratteristiche cliniche “benigne”

Pochi studi hanno affrontato il problema relativo ai pazienti che, all’esordio, presentano caratteristiche cliniche definite “favorevoli”: funzione renale normale, proteinuria < 1 g/24 ore, assenza di ipertensione arteriosa. E’ possibile definire benigna la glomerulonefrite in questi pazienti? Sono anch’essi a rischio di sviluppare una insufficienza renale cronica (IRC) nel tempo? In caso affermativo, quali sono le tappe ed i tempi attraverso cui si sviluppa IRC?

In Italia è poco diffusa la tendenza ad eseguire la biopsia renale in pazienti con funzionalità renale normale e proteinuria < 1 g/24 ore (anche se nel Registro Italiano delle Biopsie Renali sono descritti più di 100 casi/anno con queste caratteristiche), per cui è difficile costruire la storia naturale delle forme lievi di IgAN nel nostro paese.

Tuttavia, è possibile avere qualche informazione preziosa utilizzando i dati di autori cinesi e giapponesi, che hanno una maggior consuetudine a sottoporre a biopsia renale anche pazienti con forme cosiddette “benigne”.

 Usui el al. [4], hanno valutato la sopravvivenza renale a 10 anni di 400 pazienti con proteinuria < 1 g/24 ore, di cui 197 con proteinuria < 0.5 g/24 ore (proteinuria minima) e 203 con proteinuria di 0.5-0.9 gr/24 ore (proteinuria lieve). Dopo un follow-up medio di 6.7 anni, 7 pazienti (3.5%) con proteinuria minima e 35 (17%) con proteinuria lieve presentavano IRC (creatininemia > 1.5 mg/dl); 3 pazienti con proteinuria minima e 16 con proteinuria lieve erano in trattamento dialitico cronico. Questi dati documentano che la presenza all’esordio di caratteristiche cosiddette “benigne” non garantisce sempre un decorso favorevole.

In un altro studio, Szeto et al. [5] hanno valutato 72 pazienti adulti con funzione renale normale, proteinuria < 0.5 g/24 ore ed assenza di ipertensione arteriosa, ossia con caratteristiche estremamente “benigne”. Sono stati considerati eventi avversi la comparsa di proteinuria > 1 g/24 ore, ipertensione arteriosa ed insufficienza renale (FG < 70 ml/min). Dopo un follow-up medio di 7 anni, il 14% dei pazienti presentava una remissione completa, il 42% una persistenza di anomalie urinarie e ben il 44% la comparsa di uno o più eventi avversi (33% proteinuria > 1 g/24 ore, 26% ipertensione arteriosa, 7% IRC). Per quanto riguarda l’importanza del dato istologico, si è visto che la probabilità di sviluppare un evento avverso a 10 anni era del 41% nei pazienti con danno istologico lieve e del 89% in quelli con danno istologico moderato. Andando ad analizzare i 5 pazienti che avevano sviluppato IRC, gli Autori hanno osservato in tutti inizialmente l’aumento della proteinuria, successivamente la comparsa di ipertensione arteriosa ed infine l’insufficienza renale. Il tempo medio per giungere all’IRC è stato di 7 anni, con una probabilità del 34% nei pazienti con solo ematuria dopo 10 anni di follow-up e del 56% in quelli con anche proteinuria < 0.5 g/24 ore.

Nel trial policentrico italiano [6], che ha valutato l’efficacia degli steroidi nella IgAN con proteinuria di 1-3.5 g/24 ore, sono stati studiati 86 pazienti. Esaminando la storia di questi pazienti precedente l’arruolamento nello studio, abbiamo riscontrato che solo 32 (37%) avevano una proteinuria > 1 g/24 ore all’esordio della glomerulonefrite o nei 12 mesi precedenti. Gli altri 54 (63%) avevano avuto un esordio caratterizzato da macroematuria isolata (20%) o anomalie urinarie lievi (43%), ed avevano continuato per molto tempo a presentare caratteristiche “benigne”. Solo dopo un periodo medio di 61 mesi (range 13-252) era comparsa una proteinuria > 1 g/24 ore. Per quanto riguarda l’ipertensione arteriosa, al momento dell’arruolamento, ossia quando tutti i pazienti avevano raggiunto il valore di proteinuria di almeno 1 g/24 ore, solo 29 pazienti (34%) erano ipertesi, mentre altri 24 lo sono diventati nei successivi 10 anni di follow-up, prima che comparisse l’IRC [7]. Anche questi dati, quindi, sembrano suggerire che: 1) nella maggioranza dei pazienti l’IgAN esordisce con caratteristiche benigne, 2) nella progressione della malattia la proteinuria > 1 g/24 ore e l’ipertensione arteriosa sono eventi “avversi” che, abitualmente, precedono il peggioramento funzionale renale, 3) solitamente l’evento avverso più precoce è la proteinuria > 1 g/24 ore.

L’esame di questi dati consente di affermare che, di fronte ad un paziente con IgAN, non è mai possibile affermare che la prognosi sia sicuramente benigna, neppure quando le caratteristiche cliniche ed istologiche sembrerebbero favorevoli. In tutti i pazienti, anche quelli con proteinuria < 1 g/24 ore, o addirittura assente, è indispensabile mantenere una costante sorveglianza nel tempo, per cogliere la comparsa di eventuali eventi avversi.

Ma è possibile ridurre il rischio di sviluppare l’evento avverso solitamente più precoce, ossia la proteinuria > 1 g/24 ore, e quindi bloccare o rallentare la progressione verso l’IRC? Oggi non si può rispondere a questa domanda, in quanto non esistono studi controllati a riguardo.

C’è un’altra domanda a cui occorre rispondere: è possibile identificare i pazienti destinati a sviluppare “eventi avversi”, ossia i pazienti a rischio di progressione?

Vediamo brevemente quali sono ritenuti oggi i fattori più importanti:

1)      Fattori sierologici

Si pensa che la patogenesi delle IgAN è dovuta alla circolazione ed alla deposizione di IgA1 abnormemente glicosilate [8-10]. In particolare, sono state documentate sottili differenze rispetto a questo difetto, soprattutto tra i casi progressivi e quelli che rimangono stabili per molti anni [11]. Pertanto, la glicosilazione aberrante può essere considerata tra i fattori candidati ad influire sulla progressione.

2)      Fattori genetici

Diversi fattori genetici sono stati segnalati come possibili fattori di sviluppo o di progressione della IgAN verso l’insufficienza renale. Sebbene al momento attuale nessuno di essi sia stato individuato in modo convincente, il ruolo dei fattori genetici non può essere escluso.

Analisi qualitativa della proteinuria

L’escrezione urinaria di citochine, così come il riscontro di proteine di origine tubulare, costituiscono dati interessanti, che sono stati riportati in associazione con un danno interstiziale da diversi autori, in modo particolare da Schena e Gesualdo [12], come anche da alcuni di noi [13].

3)      Quadro istologico renale

la presenza di danno tubulo-interstiziale è considerato un fattore di rischio, sebbene queste lesioni siano modeste nei pazienti con funzione renale normale e proteinuria < 1 g/24 ore.

5) Ruolo dell’ematuria

Appare strano che in una malattia come la IgAN, dove l’ematuria è così rilevante nell’individuare la malattia, sia come macroematuria recidivante che come microematuria persistente, così poca attenzione venga dedicata a questo fattore clinico. Ci si potrebbe domandare se pazienti con livelli di proteinuria simili (< 1 g/24 ore) possano avere un diverso esito, in accordo con la presenza di macroematuria ricorrente, microematuria rilevante persistente o minima incostante microematuria. Dato che l’ematuria nella IgAN può significare danno/necrosi delle anse capillari glomerulari (Coppo et al, Clinical Conference, Berlin WCM 2003), essa potrebbe rappresentare un marcatore di persistente o ricorrente attività clinica, che potrebbe corrispondere alla presenza di lesioni istologiche attive.

 

E’ utile una terapia preventiva nei casi “favorevoli”?

Un lungo elenco di tentativi terapeutici è stato suggerito per questa nefropatia.

Gli steroidi hanno condotto a risultati variabili [6,14-22], ma la loro interpretazione è difficile, poiché la maggior parte degli studi riguarda piccole casistiche, comprendenti pazienti di età diversa (adulti e bambini), differenti gradi di danno istologico e, soprattutto, diversi gradi di proteinuria. Nel 1999 abbiamo pubblicato i risultati di un trial multicentrico, randomizzato e controllato, disegnato per confrontare gli effetti di un ciclo di steroidi di 6 mesi contro un trattamento di supporto in 86 pazienti   con IgAN e proteinuria moderata (1-3.5 g/24 ore) [6]. Dopo 10 anni di follow-up, il rischio di presentare un raddoppio della creatininemia era significativamente più basso nei pazienti trattati, che presentavano anche una significativa riduzione della proteinuria già dopo un anno e lungo l’intero follow-up [7].

Anche il fish-oil è stato proposto per il trattamento della IgAN [23-28], ma sembrerebbe che la sua efficacia, se presente, sia limitata ai pazienti con ridotta funzione renale e malattia renale avanzata; nessun effetto favorevole è stato riscontrato sulla proteinuria.

In considerazione dei possibili effetti collaterali (steroidi) o degli alti costi (fish-oil), questi trattamenti non possono essere proposti come la terapia di scelta nei pazienti con un basso rischio di progressione, ma dovrebbero essere impiegati, almeno per il momento, nei pazienti che già presentino caratteristiche cliniche sfavorevoli.

D’altra parte, anche i pazienti con caratteristiche benigne all’esordio possono progredire verso l’uremia terminale. Per questo motivo, è importante verificare se per questi pazienti esista un trattamento, ben tollerato ed economico, in grado di ridurre il rischio di un aumento della proteinuria e della pressione arteriosa, ossia dei markers di progressione della malattia.

 

Razionale per bloccare il Sistema Renina-Angiotensina

L’attivazione del sistema renina-angiotensina (RAS) a livello renale promuove un’ipertensione intraglomerulare e sistemica, e quindi contribuisce alla comparsa di un danno renale su base emodinamica. Inoltre, l’angiotensina II (Ang II), il principale mediatore degli effetti di questo sistema, può indurre le cellule mesangiali e tubulari a proliferare attraverso meccanismi diretti ed indiretti, e probabilmente favorisce la sintesi di matrice extracellulare e lo sviluppo di fibrosi interstiziale. Diversi studi hanno indicato che i depositi di IgA innescano un’attivazione delle cellule mesangiali simile a quella prodotta dall’Ang II, dando forza all’ipotesi di un ruolo importante dell’Ang II nella progressione della IgAN. A conferma di ciò, è stata dimostrata un’iperattività del RAS nei pazienti con IgAN, specialmente in quelli proteinurici e progressivi [29].

Diversi lavori clinici hanno mostrato che gli ACE inibitori (ACEI) promuovono un significativo effetto renoprotettivo sulla velocità di progressione delle nefropatie croniche proteinuriche, sia di pazienti diabetici [30,31], che non [32,33]. L’effetto benefico di questi farmaci è chiaramente correlato all’effetto antiproteinurico ed è stato confermato anche in una metanalisi comprendete 1860 pazienti con malattia renale diversa dal diabete [34].

Gli ACEI inducono una chiara riduzione della proteinuria anche nella IgAN [35-38], e studi retrospettivi hanno evidenziato una ridotta velocità di declino del filtrato glomerulare nei pazienti trattati con ACEI [39-40]. Comunque, mancano ancora studi prospettici e controllati, con casistiche numerose, che dimostrino una favorevole influenza degli ACEI sulla progressione della IgAN. Inoltre, nelle sottoanalisi dei due più grossi studi effettuati con gli ACEI in pazienti con malattie renali non diabetiche [32-33], non è stata dimostrata una specifica influenza favorevole sulla progressione dei pazienti con IgAN, con la sola eccezione di una tendenza ad una più lenta progressione nei pazienti dello studio REIN trattati con ramipril. Comunque, il follow-up medio dei pazienti inclusi negli studi AIPRI e REIN era inferiore a 3 anni, e quindi insufficiente a rilevare gli effetti farmacologici in una nefropatia caratterizzata, nella maggior parte dei pazienti, da una progressione lenta. 

Recentemente, Praga et al. [41] hanno pubblicato i risultati di uno studio condotto su 44 pazienti affetti da IgAN, con creatininemia < 1.5 mg/dl e proteinuria > 0.5 g/24 ore, randomizzati a ricevere enalapril (iniziando da 5 mg/die ed aumentando il dosaggio, se necessario, fino a 40 mg/die, per mantenere una PA = 140/90 mmHg) o nessun trattamento. Dopo un follow-up medio di 75 mesi, il numero di pazienti che hanno raggiunto l’endpoint primario (aumento del 50% della creatininemia basale) è stato significativamente più basso nel gruppo trattato rispetto al gruppo di controllo (rispettivamente 12% e 57%). La proteinuria ha mostrato una significativa riduzione nel gruppo trattato con enalapril, mentre non ha presentato variazioni significative nel gruppo di controllo. All’analisi multivariata il trattamento con enalapril è stato il solo fattore predittivo di sopravvivenza renale (OR, 0.18; 95% IC da 0.03 a 0.87; P = 0.04). Occorre tuttavia tenere presente che la popolazione in studio era piuttosto eterogenea, con molti pazienti che presentavano all’esordio fattori prognostici negativi (la maggior parte dei pazienti aveva una proteinuria moderata o elevata e quasi la metà erano ipertesi). 

E’ in corso un altro studio prospettico randomizzato, comprendente pazienti con FG > 50 ml/min/1.73 m2 e proteinuria di 1-3.5 g/die/1.73 m2 [42].

Al momento attuale non abbiamo dati utili circa gli effetti degli ACEI nei pazienti con IgAN a basso rischio di progressione, ossia i pazienti normotesi con proteinuria < 1 g/24 ore. Sarebbe, comunque, importante capire se un trattamento in fase precoce della IgAN possa modificare il decorso della malattia.

Gli antagonisti del recettore 1 dell’Ang II (ARB) impediscono il legame con l’angiotensina II e determinano un blocco selettivo del sistema renina-angiotensina, non accompagnato, a differenza della somministrazione di ACEI, dall’aumento di bradichinina. Inoltre, a differenza degli ACEI, che determinano una riduzione dei livelli di Ang II, il blocco dei recettori AT1 porta ad un aumento compensatorio dell’Ang II, per una mancata inibizione della sintesi di renina, AT1 mediata, da parte dell’apparato iuxtaglomerulare. Diversi studi sperimentali hanno confermato che gli AT1RA hanno effetti acuti sull’emodinamica renale, parzialmente differenti dagli ACEI, non determinando un’importante caduta del tono dell’arteriola efferente e hanno mostrato capacità di nefroprotezione in diversi modelli sperimentali [43-46]. Nell’uomo è stato confermato l’effetto antiproteinurico e renoprotettivo degli ARB, in particolare in pazienti con diabete di tipo II e nefropatia diabetica [47,48]. Più recentemente uno studio giapponese randomizzato, condotto su 263 soggetti affetti da nefropatie prevalentemente di origine glomerulare ha evidenziato un effetto sovrapponibile della terapia con un ACEI (trandolapril 3 mg/die) rispetto ad un ARB (losartan 100 mg/die) a livello di sopravvivenza renale (dopo tre anni di follow-up, il 23% dei pazienti assegnati a trandolapril ed il 23% di quelli assegnati a losartan e raggiungeva l’end-point combinato del raddoppio della creatinina dal basale o uremia terminale) e di riduzione dei valori di proteinuria rispetto al basale (–42·1% nel gruppo trattato con losartan e –44·3% nel gruppo trattato con trandolapril). L’associazione dei due farmaci consentiva di osservare un miglioramento della sopravvivenza renale (11% con raddoppio della creatininemia dopo 3 anni) ed un maggior calo della proteinuria (-75.6%).E’ interessante notare che ben il 50% dei 263 pazienti arruolati era affetto da IgAN [49].

Non esistono ad oggi studi effettuati con gli ARB esclusivamente su paziente con IgAN e, in particolare con valori di proteinuria inferiori a 1 g/die.

 

Scopo dello studio

Date queste premesse, scopo dello studio sarà testare l’ipotesi che il blocco del RAS possa ridurre il rischio di sviluppare eventi avversi nei pazienti con IgAN benigna.  Il blocco verrebbe effettuato dapprima con una sola classe farmacologica (ACEI o ARB), passando all’associazione non appena si evidenziasse un blocco inefficace (aumento della proteinuria di almeno il 50%).

Secondariamente, si valuterà il ruolo di markers biochimici e genetici nel predire l’eventuale progressione della nefropatia e l’eventuale risposta alla terapia con ACEI e ARB.

 

 

DISEGNO SPERIMENTALE

Natura dello studio

Multicentrico, non in cieco, randomizzato, con consenso informato dei partecipanti ed approvazione da parte dei Comitati Etici locali.

 

Criteri di inclusione

a)  Pazienti di entrambi i sessi, con diagnosi di IgAN primitiva, accertata biopticamente (microscopio ottico + immunofluorescenza).

b)  Pazienti di età compresa fra 3 e 60 anni  (Gruppo Pediatrico 3-17 anni, Gruppo Adulto 18-60 anni).

c)    Biopsia renale (negli adulti: eseguita non più di un anno prima della randomizzazione).

d)     Proteinuria, calcolata come media di almeno 3 diversi valori misurati in un periodo non inferiore ai 3 mesi (run-in-phase), compresa fra 0.3 e 0.9 g/24 ore (nessun valore deve essere uguale o superiore a 1 g/24 ore). Nei bambini si utilizza il rapporto proteinuria/creatininuria su urine delle 24 ore, che non necessita correzione per la superficie corporea: il criterio di inclusione è quindi un rapporto Proteinuria/Creatininuria (Pu/Cu) >0.3 <1 (nessun dato = 1). Anche negli adulti si suggerisce di aggiungere questo dato, per confrontarne la corrispondenza  con la proteinuria 24 ore espressa in gr (per cui negli adulti occorre raccogliere i due dati: proteinuria 24 ore in gr e Pu/Cu sulle urine di 24 ore).  Inoltre, sia negli adulti che nei bambini, si propone di eseguire anche una valutazione del rapporto Pu/Cu sulle urine del mattino (spot), per capire se questo dato possa in futuro essere usato al posto del valore sulle urine di 24 ore.

e)     Creatininemia < 1.3 mg/dl nel maschio e < 1.2 mg/dl nella femmina (nei bambini il dato va corretto per 1.73 m2), con filtrato glomerulare di almeno 70 ml/min stimato con la formula di Cockroft (o con la formula di Schwartz nei soggetti di età inferiore a 18 anni).

f)       Pressione arteriosa < 135/85 mmHg (riferita al 3° valore di 3 misurazioni consecutive rilevate in posizione seduta, dopo almeno 2 minuti di riposo e a distanza di 2 minuti l’uno dall’altro), in assenza di farmaci antiipertensivi. Per i bambini: BP < 90° percentile per la statura in accordo con le tavole internazionali (vedi allegati).

 

Criteri di esclusione

a)  Assunzione di ACE inibitori  o FANS (in modo continuativo)  nei 3 mesi precedenti.

b)  Assunzione di steroidi, o immunosoppressori nei 12  mesi precedenti.

c)    Presenza di diabete mellito, malattie epatiche, positività per HBSAg ed HCVAb, infezioni, tumori, gravidanza in atto, forme secondarie di IgAN.

d)    Donne in età feconda, che non adottino efficaci misure anticoncezionali.

 

Criteri di valutazione dell'efficacia (end-points)

a)       End-point primario:

-           Adulti: comparsa di proteinuria > 1.3 gr/24 ore, o aumento della creatininemia basale di almeno il 50%.

-           Bambini: comparsa di Pu/Cu > 1.3, o aumento della creatininemia basale di almeno il 50% (corretta per 1.73 m2).

Questi dati vanno confermati da un secondo controllo eseguito entro un mese dal primo; in caso di non conferma il paziente rimane nello studio ed esegue il successivo controllo dopo 6 mesi dal primo controllo. Quando un paziente presenta uno di questi valori esce dallo studio ed il raggiungimento dell’end-point viene stabilito alla data del primo riscontro del dato patologico. Il valore di proteinuria > 1.3 gr/24 ore ( e Pu/Cu > 1.3) è stato scelto in quanto costituisce un aumento di circa il 50% rispetto al dato basale (considerando il valore massimo di proteinuria per l’arruolamento, che è proteinuria 0.9 gr/24 054 o Pu/Cu = 0.9), rappresentando un segno di verosimile progressione della nefropatia; inoltre, è un valore certo, e non equivoco, di passaggio alla categoria di proteinuria moderata (corrispondente a > 1 gr/1.73 m2 24 ore). In ogni caso, nei gruppi trattati si considererà end point solo il superamento di 1.3 nei pazienti che hanno già effettuato l’associazione dei 2 farmaci (ramipril e irbesartan).

b) End-points secondari:

·          Comparsa di ipertensione arteriosa (PA > 140/90 mmHg o > 90° Centile nei bambini), rilevata come descritto in precedenza. In questo caso il paziente prosegue lo studio.

·          Come end-point di efficacia verrà considerata la remissione completa della proteinuria (valore < 0.2 di rapporto Pu/Cu), confermato da due controlli periodici successivi eseguiti a distanza di 6 mesi. In questo caso il paziente prosegue lo studio.  

·          Effetti collaterali avversi o morte.

 

Randomizzazione

L'arruolamento dei pazienti verrà effettuato mediante randomizzazione presso la Nefrologia di Lecco per i pazienti adulti (età 18-60 anni) e presso la Nefrologia di Torino per i  pazienti pediatrici (età 3-17 anni). La randomizzazione avverrà per posta elettronica con messaggio inviato al Dr. Andrulli o alle segretarie di Lecco (lista pazienti adulti), oppure alla dr.ssa Peruzzi o alle segretarie di Torino (lista pazienti pediatrici). Nel messaggio occorre indicare: “Studio IgA ACEARB”, Città, Centro, Medico di riferimento, prime tre lettere del cognome del paziente, prima lettera del nome del paziente, data di nascita del paziente. L’esito della randomizzazione sarà comunicato al mittente entro 48 ore lavorative con l’indicazione del codice paziente e del gruppo di trattamento assegnato (Ramipril, Irbesartan o Controllo).

Dopo la randomizzazione occorre compilare e spedire al Centro di Lecco (adulti) o Torino (bambini) la scheda di arruolamento.

 

Inizio e fine arruolamento

Durata del periodo di arruolamento: 3 anni.

Inizio dell’arruolamento:  01/10/2005

Fine prevista dell’arruolamento:  30/09/2008

 

TRATTAMENTO

Schemi terapeutici pazienti adulti

I pazienti, dopo aver sottoscritto il consenso informato al protocollo, vengono assegnati ad uno dei seguenti schemi di terapia:

A)    Ramipril 5 mg/die, nei bambini 3 mg/m2, (l’assunzione alla sera, prima di cena o prima di coricarsi, potrebbe ridurre gli eventuali sintomi ipotensivi). E’ possibile iniziare con 2.5 mg (bambini 1,5 mg/m2), passando poi alla dose piena nell’arco di 4 settimane. Dopo 6 mesi di trattamento, in caso di un aumento della proteinuria di almeno il 50% del valore basale si assocerà l’irbesartan al dosaggio di 300 mg/die, nei bambini 175 mg/m2, (iniziando con 150 mg/die, bambini 90 mg/m2, da portare a dosaggio pieno nell’arco di 4 settimane). In caso, invece, di riduzione della proteinuria o di aumento inferiore al 50% del valore iniziale, il paziente adulto proseguirà con 5 mg di ramipril, 3 mg/m2 nei bambini. Qualora comparisse la tosse (da ACEI) il paziente verrà passato al trattamento con solo ARB. [A1] In caso di aumento pressorio, potranno essere utilizzati i seguenti farmaci: calcioantagonisti, beta-bloccanti, diuretici, alfa-bloccanti. In caso di ipotensione sintomatica: se il paziente sta assumendo 2.5 mg di ramipril (1,5 mg/m2 nei bambini), il farmaco verrà sospeso, riprovando a somministrarlo dopo qualche giorno alla sera prima di coricarsi; se persistesse ipotensione sintomatica il ramipril verrà sospeso ed il paziente esce dallo studio; se il paziente sta assumendo 5 mg di ramipril (3 mg/m2 nel bambino), verrà portato al dosaggio inferiore.

B)     Irbesartan 300 mg/die, nei bambini 175 mg/m2 (l’assunzione alla sera, prima di cena o prima di coricarsi, potrebbe ridurre gli eventuali sintomi ipotensivi). E’ possibile iniziare con 150 mg, 90 mg/m2 nei bambini, passando poi alla dose piena nell’arco di 4 settimane. Dopo 6 mesi di trattamento, in caso di un aumento della proteinuria di almeno il 50% del valore basale si assocerà il ramipril al dosaggio di 5 mg/die nell’adulto e di 3 mg/m2 nel bambino. In caso, invece, di riduzione della proteinuria o di aumento inferiore al 50% del valore iniziale, il paziente proseguirà con 300 mg di irbesartan (Adulto) e 175 mg/m2 nel bambino. [A2] In caso di aumento pressorio, potranno essere utilizzati i seguenti farmaci: calcioantagonisti, beta-bloccanti, diuretici, alfa-bloccanti. In caso di ipotensione sintomatica: se il paziente sta assumendo 150 mg di irbesartan, il farmaco verrà sospeso, riprovando a somministrarlo dopo qualche giorno alla sera prima di coricarsi; se persistesse ipotensione sintomatica l’irbesartan verrà sospeso ed il paziente esce dallo studio; se il paziente sta assumendo 300 mg di irbesartan (bambini 175 mg/m2), verrà proposto il dosaggio inferiore.

C)     Terapia di supporto. I pazienti che assumono solo terapia di supporto, qualora si osservasse un aumento della PA, potranno utilizzare gli stessi farmaci anti-ipertensivi dei pazienti del gruppo A e B, tranne gli ACEI e gli ARB, in quanto farmaci di confronto.

 

Trattamenti concomitanti

Durante lo studio, non sarà consentito l'uso di steroidi, immunosoppressori, ciclosporina, FANS (eccetto un uso occasionale), anticoagulanti ed antiaggreganti.

 

Trattamento dell’ipertensione

In caso di comparsa d’ipertensione nel corso dello studio (end-point secondario), i pazienti di entrambi gruppi potranno essere trattati con i farmaci antiipertensivi prima menzionati; nel gruppo di controllo saranno da evitare gli ACEI e gli ARB. Il target pressorio desiderato è = 130/80 mmHg. Nei bambini < 80 ° centile.

 

OSSERVAZIONE E RACCOLTA DATI

 

Controlli basali

Al momento della randomizzazione occorre registrare:

-           anamnesi familiare per ipertensione arteriosa e malattie renali

-           eventuale storia in merito al fumo di sigarette e sigari

-           dati salienti anamnestici (tonsillectomia, data e modalità di esordio nefropatia, data biopsia, eventuali episodi di macroematuria all’esordio o in seguito); inoltre, se disponibili: valori di creatininemia, proteinuria (corretta per la superficie corporea nei bambini) e rapporto proteinuria/creatininuria all’esordio e alla biopsia.

-           peso corporeo ed altezza

-           pressione arteriosa (come sopra descritto)

-           frequenza cardiaca

-           eventuali terapie concomitanti

Dovranno essere effettuati i seguenti esami di laboratorio:

-           Creatininemia, azotemia, emocromo, colesterolo totale e frazionato, trigliceridi,  uricemia, proteine totali, sodiemia, potassiemia, IgA seriche.

-           Urine di 24 ore per il dosaggio di proteinuria,  creatinina urinaria, sodio urinario

-           Campione urine del mattino per eseguire esame completo, ematuria (presente o assente:; se possibile segnare anche l’intensità +/+++ e/o il numero di emazie per campo), dosaggio di proteinuria e creatininuria (il rapporto Pu/Cu spot serve per verificare se questo dato sia utilizzabile al posto del  rapporto proteinuria/creatininuria su urine di 24 ore)

Verrà raccolto inoltre:

-           un campione di sangue intero per lo studio genetico (vedi appendice II per le modalità di prelievo, conservazione e spedizione)

-           un campione di siero per lo studio delle IgA glicosilate (Vedi appendice III)

-           un campione di urine 24 ore ed un campione di urine fresche del mattino per lo studio delle citochine urinarie (vedi appendice IV per le modalità di prelievo, conservazione e spedizione)

 

Durata del follow-up

Essendo la IgAN una malattia solitamente a lenta evoluzione, soprattutto nei pazienti con caratteristiche “favorevoli”, ed essendo la proteinuria > 1 g/24 negli adulti  un evento che in questi pazienti si verifica solitamente dopo almeno 2 anni dall’esordio, lo studio prevede l'osservazione per almeno 5 anni (o meno, in caso di comparsa dell’end-point primario).

 

Controlli

Le visite e gli esami di controllo andranno effettuati dopo 1 e 6 mesi dalla randomizzazione, poi con cadenza semestrale.

Ad ogni controllo occorre registrare:

- Eventuali episodi di macroematuria

- Peso corporeo, pressione arteriosa e frequenza cardiaca (anche l’altezza nei bambini)

- Creatininemia, potassiemia, emocromo

- Esame completo urine, con aggiunta del dosaggio di proteinuria e creatininuria sul  campione.

- Proteinuria, creatininuria e sodiuria sulle urine delle 24 ore.

- Presenza di eventuali effetti collaterali

- Terapia assunta

- Eventuali variazioni su fumo di sigarette o sigaro

E’ possibile eseguire controlli ogni volta che il medico lo ritenesse necessario, a condizione che la visita venga registrata, insieme ai provvedimenti adottati.

 

Valutazione istologica

La valutazione del materiale istologico verrà fatta perifericamente, secondo le modalità usuali, secondo i criteri istologici proposti dall’OMS (Churg e Sobin, modificati). A questo scopo, ciascun Centro compilerà la scheda istologica (allegato V), indicando il grado di danno, secondo la classificazione di Churg e Sobin. Quando sarà disponibile una nuova classificazione in fase di elaborazione dal Pathology Consensus della IgAN, le biopsie saranno eventualmente riclassificate secondo i nuovi criteri.

 

Valutazione markers di progressione

All’ingresso nello studio e dopo un anno di follow-up occorre raccogliere un campione di siero e di urina per la determinazione di: IgA glicosilate, EGF/MCP-1 e a1-microglobulina/creatinina urinaria, da inviare al Centro Coordinatore (vedere le istruzioni allegate).

 

 

ANALISI STATISTICA

 

Dimensioni del campione

La dimensione del campione è stata calcolata con le seguenti stime ed assunti:

Stime:

* Probabilità del 30% di raggiungere l'end-point primario entro 5 anni di follow-up con il trattamento C (Controllo) e del 15% con il trattamento A (Ramipril) o B (Irbesartan) (differenza assoluta del 15% e relativa del 50%).

Assunti:

* Errore di 1° tipo (a) di 0.05 (significa che si accetta una probabilità di giungere a questa conclusione errata: i trattamenti sono diversi, quando in realtà sono identici).

* Errore di 2° tipo (b) di 0.2 (significa che si accetta una probabilità del 20% di giungere a questa conclusione errata: i trattamenti sono identici, quando in realtà sono diversi).

* Potenza dello studio (1-b) di 0.8 (probabilità dell'80% di giungere a questa conclusione corretta: i trattamenti effettivamente diversi, sono statisticamente diversi).

* Test ad una coda (il ricercatore si aspetta un beneficio maggiore con i trattamenti sperimentali B o C).

* Percentuale di persi al follow-up del 20%.

* Test di riferimento: Log-rank test.

In base a queste stime ed assunti statistici, il numero di pazienti necessario è di 378 in totale, 126 pazienti per gruppo.

Considerando che la maggioranza dei Centri Italiani non sottopone questi pazienti a biopsia renale e che, nonostante questo, il numero di pazienti con IgAN e proteinuria < 1 g/die, relativamente ai Centri che si riferiscono al Registro Nazionale Italiano delle biopsie renali, è di circa 100 nuovi casi all'anno, si può ipotizzare che si possa raggiungere il numero necessario di 378 pazienti nell'arco di 3 anni, qualora si ottenesse l'adesione di almeno 40 Centri Nefrologici.

 

Analisi dei dati

La durata minima del follow-up è di 5 anni se il paziente non presenta un rapporto proteinuria/creatininuria (Pu/Cu) superiore ad 1.3  e non aumenta la sua creatininemia basale più del 50%. Se la sua proteinuria (Pu/Cu) supera 1.3 o la sua creatininemia aumenta oltre il 50%, e il dato è confermato entro un mese, diventa un caso alla data del 1° aumento della proteinuria oltre 1.3 (Pu/Cu)  o del 50% della creatininemia ed esce dallo studio. Il paziente uscirà dallo studio anche in caso di morte, passaggio ad altro centro non partecipante allo studio, mancato ritorno ai controlli periodici, inizio di una terapia incompatibile con gli obiettivi di questo studio, ritiro del consenso; in questi casi il paziente sarà troncato (Censored) all’ultima data di osservazione.

L’analisi sarà basata sul principio della “intention to treat”: analisi dei pazienti come randomizzati.

Saranno utilizzati il metodo del prodotto limite (Kaplan e Meier) per stimare la curva di sopravvivenza (tempo libero dall’end-point primario: aumento della proteinuria oltre 1.3 (Pu/Cu) o aumento della creatininemia basale del 50%) nei tre gruppi ed il log-rank test per il confronto statistico di queste curve.

L’analisi multivariata secondo il modello di Cox sarà utilizzata per valutare il rischio relativo associato alla presenza dei seguenti fattori prognostici: età, sesso, proteinuria basale,  pressione arteriosa basale e nel corso del follow-up e il quadro istologico renale.

 

Adesioni

Le adesioni allo studio vanno comunicate alla segreteria dei reparti coordinatori o ad uno dei medici referenti.

Si raccomanda di designare in ogni Centro un medico di riferimento, con cui tenere i contatti per tutti i problemi riguardanti i pazienti arruolati dal singolo Centro.

 

Comitato Guida, responsabile del disegno sperimentale

Per i pazienti adulti: Divisione di Nefrologia e Dialisi, Ospedale “A. Manzoni”, via dell’Eremo 9, 23900 Lecco.

Per i pazienti pediatrici: Divisione di Nefrologia, Dialisi e Trapianto, Ospedale “Regina Margherita”, piazza Polonia 94, 10126 Torino.

Referenti Pazienti adulti:

-           Dr. Claudio Pozzi                - Tel. 0341-489827        c.pozzi@ospedale.lecco.it

-           Dr.ssa Lucia Del Vecchio   - Tel. 0341-489856         l.delvecchio@ospedale.lecco.it

-           Dr.ssa Donatella Casartelli  - Tel. 0341-489857        d.casartelli@ospedale.lecco.it

-           Dr. Simeone Andrulli          - Tel. 0341-489847        s.andrulli@ospedale.lecco.it

-           Dr. Pietro Pozzoni               - Tel  0341-489859          p.pozzoni@ospedale.lecco.it

-           Prof. Francesco Locatelli    - Tel. 0341-489850        f.locatelli@ospedale.lecco.it

Fax (Nefrologia. Lecco)              0341-489860

E-mail segreteria:                                                     nefrologia@ospedale.lecco.it

Referenti Pazienti pediatrici:

-           Dr. Alessandro Amore       - Tel 011-6635543           amorenefro@oirmsantanna.piemonte.it

-           Dr.ssa Licia Peruzzi           - Tel 011-3135381            liciaperuzzi@hotmail.com

-           Prof.ssa Rosanna Coppo     - Tel 011-3135848           nefrologia@oirmsantanna.piemonte.it

-           Fax (Nefrologia, Torino)              011-6635543

E-mail:                                                                   nefrologia@oirmsantanna.piemonte.it

 

Analisi statistica

Dr. Simeone Andrulli

 

Controllo di qualità

Pazienti adulti: dr. Claudio Pozzi e dr.ssa Donatella Casartelli, Lecco

Pazienti pediatrici: dr. Alessandro Amore e dr.ssa Licia Peruzzi, Torino

 

Centri di randomizzazione

Pazienti adulti: Nefrologia, Lecco

-           E-mail segreteria:                                       nefrologia@ospedale.lecco.it

-           E-mail dr. Simeone Andrulli:                       s.andrulli@ospedale.lecco.it

 

Pazienti pediatrici: Nefrologia, Torino

-           E-mail segreteria:                                       nefrologia@oirmsantanna.piemonte.it

E-mail dr.ssa Licia Peruzzi:                         liciaperuzzi@hotmail.com

 

 

 

 

Segreteria organizzativa

Dr.ssa Lucia Del Vecchio e Dr. Pietro Pozzoni, Lecco

 

 

 

 


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 [A1]l'aumento del dosaggio non deve essere fatto solo sulla base della proteinuria, ma anche sulla base dei valori pressori

 [A2]l'aumento del dosaggio non deve essere fatto solo sulla base della proteinuria, ma anche sulla base dei valori pressori